ЛЕЧЕНИЕ ПОДОШВЕННЫХ БОРОДАВОК

Евгений Афанасьев, Dr,
Adam Bird, PhD, Bpod,
Department of Podiatry (Faculty of Health Sciences) LaTrobe University,
Melbourne, Australia

Введение

Подошвенные бородавки – доброкачественные образования в эпидермисе подошвенной поверхности стопы в результате инфекции, вызванной ДНК вирусом папилломы человека (ВПЧ). Существует более 150 серотипов этого вируса [1, 2] приводящих к поражению в области половых органов (кондиломы), кожных покровов в других областях (бородавки). Некоторые серотипы могут поражать слизистый эпителий и быть причиной возникновения карциномы [2]. В зависимости от внешнего вида и локализации различают 3 вида бородавок: обычные (verucae vulgaris), плоские или юношеские бородавки (verucae plana/juveniles) и подошвенные бородавки (verucae plantaris). Выделение подошвенных бородавок в отдельную нозологию объясняется их морфологической особенностью, связанной с расположением на подошвенной поверхности стопы. За счет наличия большого механического давления и относительно большей толщины рогового слоя, рост бородавок, расположенных на подошвенной поверхности стопы, происходит в направлении дермы. Кроме того, существует различия в частоте встречаемости определенных типов вируса папилломы, вызывающих развитие подошвенных и других бородавок. Так, в области подошвы выделяются 1, 2, 4 и реже 27, 57 и 63 [1, 3] тип вируса, тогда как обычные бородавки вызываются в основном 2, 4, 7, 27 и 29 и реже другими типами [1].

Эпидемиология

Частота встречаемости бородавок среди популяции не вполне определена. По разным данным она составляет в среднем по Европе и США 7-10% [4] и варьируется от 0,84% в США [5] до 12,9% в России [6]. Частота встречаемоcти зависит от этнических и социальных особенностей популяции и не зависит от пола [4]. Вирус передается контактным способом от человека к человеку или путем непрямого контакта с контаминированной поверхностью, например при ходьбе по полу. Заражение происходит через микротравмы эпидермиса или в случае сильной мацерации, что объясняет частую локализацию бородавок в области стоп и ладоней. Наиболее часто заражение происходит в бассейнах и спортивных залах. Так, по данным [7], 27% детей от 10 до 18 лет, регулярно пользующихся общими душевыми помещениями, имели подошвенные бородавки, тогда как у тех, кто не пользовался, этот показатель составил 1,25%. Впервые бородавки обнаруживаются у детей дошкольного возраста и особенно в подростковом периоде. По данным исследований пик встречаемости бородавок наблюдается в 16-18 лет, и находится в пределах от 4,9% в Англии [8] до 16% [9] в Австралии. Подошвенные бородавки составляют до 30% от общего количества бородавок, и относительно чаще встречаются в 10-15 лет [9]. В последние 50 лет в развитых странах отмечается увеличение обращаемости о поводу лечения заболеваний, вызванных ВПЧ [2], однако достаточных данных, свидетельствующих об увеличении заболеваемости бородавками стопы, нет [4].

Патогенез

Заражение вирусом папилломы происходит в клетках базального слоя, тогда как репликация вируса возможна только в дифференцированных кератиноцитах, находящихся в шиповатом и зернистом слоях. По разным данным с момента попадания в эпидермис до активной репликации вируса и развития клинической картины может пройти от нескольких недель до 20 месяцев [2]. Пусковым фактором может стать ослабление местного иммунитета, например стресс. Так по некоторым данным [10] у детей с инфекцией, вызванной ВПЧ, чаще наблюдается снижение уровня интерферонов.

Морфологическая характеристика подошвенных бородавок

Отличительной особенностью бородавок, расположенных на стопах, является гиперкератоз с участками паракератоза. Так, в результате поражения кератиноцитов, увеличивается их митотическая активность, что приводит к гиперплазии всех слоев эпидермиса, но особенно шиповатого и зернистого слоя с дезорганизацией кератиноцитов и формированием акантоза. Нарушение созревания кератиноцитов с наличием в них керато-гиалиновых гранул приводит к появлению паракератоза [2]. Базальная мембрана углубляется по направлению к центру бородавки. Дерма остается практически интактна, однако в области нахождения бородавки отмечается лимфоцитарная инфильтрация [11].

Клиническая картина

Подошвенные бородавки представляют собой плотные роговые образования, немного возвышающиеся над кожей, с четкими краями и округлым контуром размером до 10-15 мм (Рис. 1). Поверхность имеет белесый или желтоватый вид. На поверхности бородавки папиллярный рисунок отсутствует. После механического удаления слоя кератоза над поверхностью бородавки можно увидеть черные точки, представляющие собой тромботические сосуды в папиллярном слое дермы (Рис. 2)[1]. В большинстве случаев давление бородавки в направлении образования кожной складки оказывается болезненным. Кроме того, при расположении бородавок на нагружаемых участках подошвенной поверхности стопы, таких как плюснефаланговая или пяточная область, приводит к возникновению боли во время ходьбы [2]. В особую группу входит мозаичное поражение, возникающее в результате слияния множества близко расположенных бородавок, выглядящих как единая бляшка с неправильными контурами (Рис. 3). Обычные бородавки с характерной неровной и возвышающейся над поверхностью эпидермиса поверхностью на стопе встречаются редко. Внешний вид бородавок, как правило, определяется типом вируса и состоянием иммунного статуса. Так, мозаичные бородавки чаще вызываются 2 типом ВПЧ и у пациентов с иммунодефицитными состояниями, а 1 и 63 тип вируса приводят к поражению с выраженным гиперкератозом [12].

Рисунок 1. Подошвенная бородавка у молодого пациента (вверху). Ручкой отмечено место после удаления другой бородавки.

Рисунок 2. Внешний вид подошвенных бородавок, после хирургического удаления верхнего слоя кератоза. Бородавки расположены в нагружаемом месте стопы, что приводит к образованию гиперкератоза вокруг повреждения. Поверхность бородавки неоднородная за счет неравномерной толщины эпидермиса с наличием «черных точек».

Диагноз ставится на основании клинической картины. При необходимости выделения ВПЧ проводят биопсию с определением типа вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [3]. Дифференциальный диагноз проводят с сухой мозолью, инородным телом в эпидермисе (заноза) и с точечной кератодермой у детей.

Прогноз

У пациентов без иммунодефицита бородавки являются доброкачественным образованием, склонным к спонтанному самоизлечению. По некоторым данным, у 2/3 пациентов происходит самоизлечение в срок до 2 лет [13], что вероятно объясняет относительно высокий уровень плацебо эффекта от 5 до 73% [19]. Факторами, ухудшающими прогноз, являются возраст пациента, гипергидроз, нарушение в иммунологическом статусе. Количество бородавок не оказывает значимого влияния на прогноз, но мозаичные поражения оказываются более резистентными [2]. У детей самоизлечение обычно происходит в течение года, тогда как во взрослом возрасте этот срок может быть значительно продолжительней.

Показания к лечению

В связи с большим потенциалом к самоизлечению некоторые авторы не советуют проводить лечение бородавок [14]. Однако большинство пациентов, обращающихся за помощью, отмечают психологические трудности и (или) болевой синдром. Так, при опросе пациентов, проходящих курс лечения по поводу бородавок, 81% из них испытывали чувство смущения в связи с наличием у них видимых кожных образований [15]. В отличие от другой локализации, подошвенные бородавки чаще приводят к появлению болевого синдрома [2]. Более трети пациентов жалуются на умеренную и сильную боль, возникающую в области бородавки [15], что приводит к сниженной толерантности к ходьбе [16] и занятиям спортом [15].

Анализ литературы

В настоящее время доступно большое количество исследований изучающих эффективность консервативных методов лечения бородавок, результаты которых суммированы в Кокрановском и других систематических обзорах [17, 18, 19]. Несмотря на высокий уровень представленных доказательств, их практическая значимость в лечении подошвенных бородавок ограничена из-за нескольких факторов.

1. Данные имеющихся систематических обзоров основаны на анализе работ, большая часть которых исследует лечение бородавок вне зависимости от их расположения. Отличительными особенностями подошвенных бородавок являются их плотное строение и частое присутствие слоя гиперкератоза, что затрудняет действие поверхностных физико-химических реагентов. Кроме того, концентрация химических веществ, наносимых на длительное время, может уменьшаться за счет избыточной влаги при ношении закрытой обуви. В результате эффективность лечения подошвенных бородавок оказывается ниже, чем бородавок другой локализации. Так, в одном из исследований [20] было продемонстрировано, что под воздействием криотерапии положительный результат лечения был достигнут в 70,8% случаях независимо от локализации бородавок, тогда как успех такой же методики при локализации бородавок на стопе составил всего 10,5%.

2. Количество рандомизированных исследований не достаточно для составления рекомендаций в случае лечения мозаичных и резистентных бородавок. Из 60 рандомизированных исследований, включенных в систематический анализ [17], только 3 посвящены лечению мозаичных бородавок и 8 исследуют эффективность лечения резистентных форм, причем только в одной работе все пациенты имели поражение на стопах [21]. С практической точки зрения необходимо рассмотрение дополнительных работ, выполненных с меньшим методологическим качеством.

3. Образование рубцовой ткани на подошвенной поверхности стопы крайне нежелательно, так как ведет к снижению степени толерантности к физической нагрузке. В связи с этим средства удаления бородавок, используемые на остальных участках тела, но приводящие к образованию рубца считаются потенциально опасными для лечения подошвенных бородавок.

            Поиск литературы был проведен в базах данных MEDLINE, EMBASE, PubMed, Cochrane library. Были проанализированы работы, изучающие эффективность методов лечения подошвенных бородавок у пациентов без иммунодефицитных состояний, применяемых в России и за рубежом. Уровень доказанности метода оценивался как высокий исходя из наличия соответствующего анализа в систематическом обзоре. При отсутствии соответствующего анализа в литературе рассматривались данные рандомизированных исследований, при этом уровень полученного доказательства считался средним. Данным, полученным только на основании ретроспетивных или неконтролируемых исследований, присваивался низкий уровень доказательства. Рекомендации к применению каждого метода формировались исходя из имеющихся данных о доказанном уровне эффективности лечения подошвенных бородавок, побочных эффектах и дополнительных данных о способе применения.

Обзор методов лечения

С целью удаления бородавок возможно применение большого количества консервативных методов, которые можно объединить в следующие группы.

1. Химические методы

            1.1. Салициловая кислота

            1.2. Трихлор-монохлоруксусная кислота

            1.3. Альдегиды

            1.4. Фенолы

            1.5. Щелочи

2. Физические методы

2.1. Термическое и световое воздействие

2.1.1.Криотерапия

2.1.2.Гипертермия

2.1.3.Фототерапия

2.1.4.Лазер

2.2. Хирургическая деструкция и электрокоагуляция

2.3. Окклюзия адгезивной лентой

3. Иммуномодулирующие методы

            3.1. Сенсибилизаторы (Динитрохлорбензол)

            3.2. Интерфероны

            3.3. Циметидин

4. Цитостатики

            4.1. Блеомицин

            4.2. Фторурацил

5. Народная медицина

1. Химические методы

1.1. Салициловая кислота

Салициловая кислота (СК) в концентрации от 10% до 60% является наиболее изученным кератолитическим средством лечения бородавок. Результаты исследований свидетельствуют об эффективности применения до 87% как салициловой кислоты в концентрации 20%, так и ее сочетания с молочной кислотой (МК) (10% СК и 10% МК). В систематическом анализе [17, 19] было рассмотрено 16 рандомизированных исследований: обобщенный эффект от лечения салициловой кислотой бородавок без учета их локализации составил 52% с отношением эффекта к плацебо (RR) 1,6 (1,16-2,23, CI = 95%). Результаты терапии 60% СК пациентов с только подошвенной локализацией бородавок [22] показывают похожее превосходство в 1,54 раз (1,05, 2,27 CI = 95%).

Окклюзионный метод нанесения. С целью защиты интактных кожных покровов вокруг зоны аппликации приклеивается полоска лейкопластыря с центральным вырезом по размеру бородавки. На нагружаемых участках стопы в качестве адгезивного материала используется широкая полоска пористого синтетика или войлока на клейкой основе, например «Moleskin», толщиной 3-5 мм, что позволяет снизить давление на зону повреждения. Место нанесения мази накрывается слоем влагонепроницаемого пластыря, что позволяет сохранить концентрацию препарата. Такой метод сокращает частоту несения препарата с ежедневного до 2-3 раз в неделю при одинаковой эффективности лечения [23]. Обычно мазь наносят от 6 до 12 недель. В связи большей толщиной эпидермиса в области подошвенной поверхности стоп рекомендуется выполнять абразию бородавки перед нанесением препарата, что позволяет снизить сроки лечения [24].

Аппликация салициловой кислоты имеет незначительные побочные эффекты в виде ирритации кожных покровов [17]. При появлении эритемы лечение должно быть прекращено [16]. Как и в случае нанесения других химических агентов, место аппликации СК должно быть по-возможности сухим, поэтому относительным противопоказанием к применению является гипергидроз стоп.

Кроме рецептурного изготовления, СК доступна в виде готовых пластыря и мазей. В России выпускается препарат Колломак – мазь, содержащая 20% салициловой и 5% молочной кислот. При лечении пациентов с различными видами инфекции, вызванной ВПЧ, положительный эффект был достигнут у 19 из 24 пациентов [25].

Вывод. Аппликации салициловой кислоты и ее сочетания с молочной кислотой – эффективное средство лечения подошвенных бородавок первого выбора. Незначительный уровень побочных эффектов и способ нанесения позволяют использовать эти средства в домашних условиях.

1.2. Трихлор- и монохлорацетиловая кислота

Кератолитические агенты, традиционно применяемые для химического пилинга, так же используются для лечения бородавок в 80% концентрации. Трихлоацетиловая кислота может непосредственно разрушать ДНК вируса [16]. Аппликация состава из монохлорацетиловой кислоты и 60% салициловой мази привела к 66% положительных результатов через 6 недель лечения, с эффектом плацебо 18% [22]. Основной недостаток – возможность глубокого проникновения с некрозом дермы и высоким риском возникновения язв [16], в связи с этим ее нельзя наносить на нагружаемые участки стоп.

Вывод. Потенциально эффективное средство, не рекомендуемое к применению для лечения подошвенных бородавок из-за возможных осложнений.

1.3. Альдегиды

Альдегиды – биологические консерванты, обладают бактерио- и вироцидными свойствами. Наиболее часто используются формальдегид и глютаральдегид.

Формальдегид.

Применение формальдегида в клинической практике, объясняется возможностью приготовления растворов для смачивания всей поверхности поражения. С этой целью 10% раствор формальдегида был впервые успешно использован еще в 1943 году [26]. По разным данным эффективность применения формальдегида для лечения единичных и множественных подошвенных бородавок составляет 60% [27]. Контролируемых исследований, изучающих лечение только пациентов с мозаичными бородавками, при анализе литературы не найдено.

Глютаральдегид.

Некоторые исследования говорят о положительном результате лечения глютаральдегидом. Так при лечении пациентов 20% раствором глютаральдегида с резистентными бородавками в области стопы их удаление наблюдалось в 68,5% случаев [28]. Однако рандомизированное сравнение эффективности 10% раствора глютаральдегида [29] с нанесением композиции из 10% салициловой и молочной кислот для лечения мозаичных бородавок не выявило значительной разницы между этими методами лечения.

К достоинствам метода относится простота и безболезненность процедуры. Основным недостатком альдегидов является высокий уровень аллергических реакций [30], что не позволяет их отнести к средству первого выбора.

1.4. Фенол

Исследований, посвященных использованию фенолов для лечения ВПМЧ не урогенитальной локализации, в литературе не найдено. Отечественный препарат Веррукацид содержит в себе спирторастворимую смесь фенола и трикрезола. Однако эффективность его применения для лечения подошвенных бородавок в литературе не найдена [31].

Вывод. Эффективность не известна.

1.5. Щелочи

В результате действия щелочей возникает химический ожог, что приводит к деструкции тканей, зараженных вирусом. Высокая концентрация активных веществ может привести к формированию более глубокого ожога, захватывающего дерму. В связи с этим увеличивается риск образования рубца. Одним из препаратов является Суперчистотел, который содержит гидроксид натрия и гидроксид калия. Научных исследований, изучающих эффективность и частоту побочных эффектов применения Суперчистотела, в литературе не найдено.

Вывод. Потенциально эффективное средство, не рекомендуемое к применению для лечения подошвенных бородавок из-за возможных осложнений.

2. Физические методы

2.1. Термическое и световое воздействие

2.1.1. Криотерапия

Распространенный метод, основанный на некрозе тканей под действием низких температур. В качестве хладагента наиболее часто используют жидкий азот [16]. Данные систематического обзора [17] не позволяют сделать однозначный вывод об эффективности криотерапии. С одной стороны, в сравнении с плацебо метод не показывает преимуществ в лечении подошвенных бородавок [32]. С другой стороны, проведенное в обзоре сравнение криотерапии и салициловой кислоты не показало различий в их эффективности, причем данные одного из включенных исследований свидетельствуют о незначительном преимуществе криотерапии при лечении бородавок стопы. Недавнее исследование [33] показало, что при лечении бородавок без учета их локализации, эффект от применения жидкого азота оказался выше, тогда как при лечении только подошвенных бородавок разницы в эффекте не наблюдалось. Аргументом за равнозначность методик являются данные работы, посвященной лечению только подошвенных бородавок [34]. Так после 4 курсов криотерапии жидким азотом полное исчезновение бородавок было достигнуто у 14% пациентов и столько же после аппликаций 50% СК (12 недель), а после 6 месяцев показатели составили 34% и 31% соответственно. Относительно низкий показатель лечения, возможно, связан с тем, что средняя длительность заболевания была 25 месяцев и 22% пациентов имело мозаичное поражение.

Методика. Конец ватной палочки смачивается в канистре с жидким азотом и сразу прижимается к бородавке в течение 5 секунд или чуть дольше до образования 1-2 мм зоны гипопигментации вокруг бородавки. Процедуру повторяют обычно через 1-2 недели. Криотерапию возможно проводить с помощью небольших емкостей с хладагентами (Ahmed,2001) (спреи, ручки), что, однако, увеличивает стоимость расходных материалов. Так, например, картридж к ручке CryoPen с хладагентом стоимостью $160 рассчитан на 100 секунд аппликации, а сама ручка стоит более $1000. Простота манипуляции считается основным преимуществом методики. К недостаткам криотерапии относятся болевые ощущения в ходе процедуры и побочные эффекты в виде образования волдырей, возможное формирование рубца и пигментация кожи [33]. Однако по данным исследования [33] количество пациентов, оценивающих метод как неудобный, было 31%, а при лечении СК этот показатель составил 54%. Коме этого, использование накожного анестетика у детей, такого как крем EMLA, перед процедурой снижает выраженность болевых ощущений  [35].

Агрессивная криотерапия (повторное нанесение агента с увеличением времени его воздействия до 10 секунд) имеет преимущество в эффективности перед обычным методом криотерапии в 2 раза (1,20 — 3,52) [19]. Риск возникновения волдырей так же увеличивается с 44% до 64% [18], что не позволяет отнести этот метод к средству первого выбора, однако его можно рассматривать в качестве средства для лечения резистентных поражений. Так, при сравнении двух вариантов криотерапии с целью лечения резистентных бородавок, агрессивный вариант показал преимущество, хотя полученный максимальный результат лечения составил только 20% [36]. Механическая абразия является еще одним фактором, увеличивающим эффективность криотерапии в области стоп [37].

Вывод. Криотерапия с помощью жидкого азота может рассматриваться как равное по эффективности СК средство лечения подошвенных бородавок. Возможно применение метода в качестве второго выбора в амбулаторных условиях. Агрессивная криотерапия может с эффектом использоваться для лечения резистентных бородавок.

2.1.2. Гипертермия

Возможно несколько механизмов воздействия локальной гипертермии (41-47oС) на бородавки. Считается, что вирус папилломы чувствителен к нагреванию. В одном из исследований показано, что после теплового воздействия происходит элиминация вирусной ДНК из очага поражения, тогда как после криотерапии ДНК остается в 96% случаев [38]. Кроме того, гипертермия приводит к активации клеточного и гуморального иммунитета. Так, локальная гипертермия стимулирует миграцию и созревание клеток Лангерганца с активацией иммунного ответа на вирус папилломы [39].

В одном найденном рандомизированном исследовании бесконтактный нагрев подошвенных бородавок с помощью лампы до температуры 44oС по 30 минут в течение 3 дней было получено 53,7% случаев удаления бородавок, а в группе контроля – 11,5% (p = 0,01) [40]. Авторы отмечают лишь незначительные побочные эффекты в виде чувства зуда в области лечения у нескольких пациентов.

Вывод. Исходя из имеющихся данных, локальная гипертермия может рассматриваться как безопасный метод лечения подошвенных бородавок.

2.1.3. Фототерапия

Фототерапия является методом избирательного воздействия на ткани с помощью фотосенсибилизатора, который активируется под воздействием светового излучения. В дерматологии в качестве фотосенсибилизатора наиболее часто применяется аминолевулиновая кислота (АЛК), способная проникать через роговой слой эпидермиса. Изначально метод применялся для лечения меланом, затем была продемонстрирована его эффективность при лечении других кожных заболеваний [41]. По данным исследований [42], проведение фототерапии белым светом оказалось эффективнее, чем использование излучения голубого или красного цвета. Однако при облучении источником света с голубой и красной составляющей, было достигнута элиминация 88% подошвенных бородавок [43]. Сравнение эффективности фототерапии видимым светом и плацебо при лечении резистентных бородавок стопы было проведено в работе Fabbrocini и др. [21]. Авторы использовали δ-аминолевулиновую кислоту, наносимую после курса кератолитической терапии с помощью СК. Эффективность удаления бородавок после 1-3 курсов фототерапии с 20% АЛК, оцененная спустя 2 месяца после лечения, составила 75%, а в контрольной группе – 22,8%. Спустя 22 месяца 76% пациентов в терапевтической группе и 42% в контрольной не имели бородавок.

Побочные эффекты метода: незначительная болезненность [21], жжение и зуд в месте облучения [42] с отсутствием значимых системных эффектов [44]. К недостатку метода относится необходимость предварительной экспозиции фотосенсибилизатора в течение 5 часов перед началом сеанса фототерапии.

Вывод. Принимая во внимание данные о высокой эффективности, но относительную сложность метода, целесообразно использовать фототерапию для лечения резистентных бородавок.

2.1.4. Лазер

Излучение от лазера приводит к нагреву гемоглобина, находящегося в сосудах дермы в области бородавки, что сопровождается облитерацией этих сосудов и формированием некроза [45]. С терапевтической целью применяют как CO2 лазер постоянного излучения, так и импульсный лазер на красителях (pulsed dye laser). Считается, что для клинических целей, импульсный лазер более безопасен [45]. По данным рандомизированного исследования при облучении импульсным лазером (0,45 мс) с длиной волны 595 нм (5 проходов с частотой 1Гц) у 85% пациентов были удалены бородавки в области кисти и стопы, в группе, получившей плацебо, результат составил 35% (p < 0,001) [46]. Результаты лечения подошвенных и других видов бородавок с помощью лазера достаточно близки. Так, при обработке импульсным лазером полное удаление обычных бородавок наблюдалось в 44% случаев, а подошвенных – в 67,7%. Околоногтевые бородавки были удалены в 51,1% [47].

Данные исследований, изучающих применения лазера с целью удаления резистентных бородавок только в области стопы, могут свидетельствовать о высокой эффективности метода. Так, ретроспективный анализ [48] показал, такие бородавки были удалены у 64,1% пациентов лечившихся с помощью CO2 лазера постоянного излучения в срок до 12 месяцев. Авторы исследования указывают, что различий в эффективности лечения бородавок в зависимости от их расположения не наблюдалось. По данным отечественных авторов [49] частота элиминации резистентных подошвенных бородавок импульсным лазером составила 83%.

Основное преимущество метода – удаление бородавки происходит в основном после одного-двух сеансов. Снижение количества сеансов достигается как за счет предварительной механической обработки гиперкератоза [46], так и за счет нанесения СК сразу после лазерного облучения [50]. Недостатки метода – болезненные ощущения, определяемые в среднем в 4,7 баллов (по 10 бальной аналоговой шкале) [46] у 55% пациентов в процессе процедуры и у 4% в течение последующих 3 дней [49], формирование очагов склероза (лазерные эрозии) [51].

Вывод. Импульсный лазер на красителях может быть использован для лечения резистентных подошвенных бородавок.

2.2. Хирургическая деструкция и электрокоагуляция.

Одиночные бородавки могут быть удалены с помощью выскабливания ложкой Фолькмана, а повреждения больше 0,5 см2 – c помощью инцизии скальпелем [54]. После хирургического удаления бородавок наблюдаются частые рецидивы, что может быть связано со снижением местного иммунитета к вирусу папиломы после хирургического удаления [55]. Кроме того, хирургическое удаление приводит к формированию рубца. Контролируемых исследований, изучающих эффективность хирургического удаления бородавок, в литературе не найдено.

Другим современным методом деструкции, применяемым в дерматологии, является сочетание выскабливания с высокочастотной (более 500кГц) электрокоагуляцией. Ток высокой частоты приводит к дегидратации клеток эпидермиса и их отслоению от дермы [56]. После коагуляции механическое удаление эпидермиса приводит к образованию поверхностной эрозии с сохранением базальной мембраны, что уменьшает риск возникновения рубца. Эффективность метода зависит от расположения подошвенных бородавок. Так, в результате деструкции с помощью высокочастотного электрического воздействия возможно удаление до 100% бородавок в малонагружаемых областях стопы, тогда как в области пятки и плюснефаланговом отделе было удалено только 63% бородавок [57]. Максимальное количество рецидивов (до 43,8%) наблюдалось так же в области плюснефаланговых суставов. После проведения электрокоагуляции заживление послеоперационной раны в области подошвенной поверхности стопы происходит в среднем через 3 недели [57].

Вывод. В связи с большой вероятностью рецидивов, хирургическое удаление и электрокоагуляция могут рассматриваться как средства второго выбора для лечения резистентных бородавок, расположенных на малонагружаемых участках стопы.

2.3. Окклюзия адгезивной лентой

Окклюзия бородавки путем заклеивания полоской адгезивной ленты привлекает внимание как наиболее простой и удобный способ лечения. Систематический обзор исследований, где принимали участие пациенты с бородавками, расположенными как на стопах, так и на кистях [19], показывает большую гетерогенность данных с отсутствием достоверного преимущества перед плацебо (отношение эффектов 1,43 (0,51, 4,05 для CI = 95%)). Так в одной из работ доля детей 4-12 лет, у которых исчезли бородавки после 6 недель с начала окклюзии, составило 16%, в группе получившей плацебо – 6% [52]. При этом полученный результат был статистически недостоверным. При изучении действия окклюзии среди взрослых [53] разницы в эффективности по сравнению с контрольной группой найдено не было (21% и 22% соответственно). Авторы так же указывают на высокую частоту рецидива бородавок в терапевтической группе, которая через 6 месяцев составила 75%. Данных исследований, изучающих эффективность лечения только подошвенных бородавок, в литературе не найдено.

Рисунок 4. Адгезивная лента

Методика. Наиболее часто применяется непрозрачная лента, предназначенная для производственных работ (см. рис. 4), хотя в работах по исследованию эффективности была использована прозрачная лента (скотч). Вырезанный по размерам бородавки кусок ленты приклеивается на 7 дней. После снятия окклюзии проводят механическую обработку верхнего слоя бородавки. Если бородавку не удается удалить полностью, адгезивную ленту наклеивают еще несколько раз по 7 дней (до 2 месяцев). Побочные эффекты в виде эритемы и контактного дерматита возникают до 6-15% случаев [52].

Вывод. Убедительных данных, свидетельствующих за эффективность метода нет. С учетом удобства и относительной безопасностью применения у детей до 12 лет, возможно использовать метод в данной группе при недоступности средств первого выбора или в комбинации с другими наружными средствами.

3. Иммуномодулирующие методы

3.1. Сенсибилизаторы

Принцип действия сенсибилизаторов основан на реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV). После первого введения препарата, проводимого парентерально, почти всегда возникает сенсибилизация Т-лимфоцитов. При повторном местном контакте с препаратом цитотоксическое воздействие сенсибилизированных Т-лимфоцитов приводит к контролируемому аллергическому дерматиту и лизису клеток в очаге поражения. В дерматологии применяются динитрохлорбензол (DNCB), дифенилциклопропенон (DPC или DPCP) и дибутиловый эфир сквариковой кислоты (SADBE). Последние два сенсибилизатора в отличие от DNCB не обладают мутагенными свойствами, что делает их применение более безопасным [58].

Показана достоверно большая эффективность (80%) при лечении резистентных бородавок без учета их расположения по сравнению с плацебо в рандомизированном исследовании (35%) 2,29 (1.21 – 4.32) [59]. Сведения об эффективности лечения только подошвенных бородавок противоречивы. С одной стороны, в работе, сравнивающей количество удаленных подошвенных бородавок в сравнении с плацебо, метод не показал достоверного преимущества [60]. С другой стороны, применение динитрохлорбензола для лечения подошвенных бородавок оказалось более эффективным, чем при лечении обычных бородавок, и позволило добиться их удаления через несколько аппликаций в 84,4% и 57,1% случаях соответственно [61]. Такое несоответствие, возможно, связано с различием в методике. Так, в зависимости от методики, эффективность удаления резистентных бородавок без учета их локализации с помощью DPCP (в концентрации 0,001% – 2%) находится в пределах 37%–88%, а SADBE (в концентрации 0,03%–3%) – в пределах 58%-84% [2].

К побочным эффектам относится выраженный контактный дерматит от 30% [17] до 100% пациентов [58], иногда депигментация кожи в месте инъекции. Возможность появления выраженного дерматита диктует необходимость его применения в специальных дерматологических отделениях [8].

Вывод. Возможно эффективное средство лечения резистентных подошвенных бородавок в условиях дерматологического отделения.

3.2. Интерфероны

Интерфероны, являясь факторами внутриклеточной противовирусной защиты, широко применяются для лечения заболеваний, вызванных вирусом папилломатоза. Разработаны как локальная терапия с проведением инъекции препарата в зону поражения, так и терапия, основанная на системном воздействии.

Инъекция в зону поражения. При систематическом анализе нескольких рандомизированных исследований, изучающих действие локальной инъекции альфа-интерферона в обычные бородавки, эффективность метода не подтверждена [17]. Так же нет достоверной разницы между инъекцией альфа-интерферона и плацебо в случае лечения резистентных одиночных подошвенных бородавок [62]. В более позднем исследовании модифицированная техника введения альфа2а-интерферона (4,5 MU) показала положительные результаты в 79,2% при лечении одиночных подошвенных бородавок и 33,3% – при лечении мозаичных, в срок до 3 месяцев от начала лечения [63]. Методика включала в себя предварительную аналгезию места инъекции жидким азотом, а инъекция проводилась эпидермально над местом заражения. Возможные побочные эффекты: симптомы простудного заболевания (71%) и головная боль [63]. Достоверные положительные результаты (56%) получены при применении гамма-интерферона в высокой дозе для лечения бородавок различной локализации [61], но исследований, посвященных применению гамма-интерферона для лечения подошвенных бородавок, в литературе не найдено.

Другим возможным способом лечения является системное применение рекомбинантного интерферона в виде свечей. По данным одной научной работы, совместное использование рекомбинантного интерферона и средств наружного применения повысило эффективность лечения у детей с папилловирусной инфекцией кожи [10].

Вывод. Местное лечение подошвенных бородавок с помощью альфа-интерферона в сочетании с другими методами, такими как криотерапия, может быть эффективным. Имеющихся данных недостаточно для использования альфа- и гамма-интерферона в качестве основного средства лечения. В процессе лечения детей с подошвенными бородавками результаты могут быть улучшены при добавлении в схему лечения рекомбинантного интерферона.

3.3. Циметидин

Циметидин относится к группе гистамин Н2 антагонистов и обладает иммуномодулирующим действием за счет возможной блокады Н2 каналов на Т-лимфоцитах супрессорах.

При проведении ретроспективного анализа эффективности применения циметидина для лечения подошвенных бородавок, 86% детей и 75,8% взрослых сообщили об их успешном удалении [64]. Длительность терапии составила в среднем от 6 недель у детей до 8 недель у взрослых.

При этом частота рецидивов была 7,2%. Авторы другого исследования пришли к выводу о возможной целесообразности применения циметидина для лечения множественных и резистентных бородавок у детей [65]. С другой стороны, данные 3 рандомизированных исследований говорят об отсутствии преимуществ применения циметидина при лечении бородавок вне зависимости от их локализации [18].

Способность циметидина преодолевать формирование резистентности к динитрохлорбензолу [66], позволяет рассматривать его как сопутствующее средство при иммунотерапии резистентных бородавок, однако рандомизированных исследований, позволяющих оценить суммарный эффект, не найдено.

Режим приема. Циметидин принимается перорально в дозе 25-40 мг/кг/сут для детей и 20 мг/кг/сут для взрослых, но не более 1,6 г в день [67] и не более 3 месяцев [58]. Наиболее частые побочные эффекты – жалобы на желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея) в 21% случаев [64].

Вывод. Нет достаточных данных, позволяющих рекомендовать циметидин в качестве монотерапии. Возможная область применения – сопутствующая терапия.

4. Цитостатики

4.1. Блеомицин

Блеомицин (Вlеоmycinum) – противоопухолевый препарат, впервые выделенный из почвенных грибов Streptomyces verticellus в 1969, обладающий и антибактериальной, и антивирусной активностью. Выпускается в виде раствора или порошка для разведения. С 1970 года блеомицин стал использоваться с целью лечения бородавок. Систематический анализ результатов лечения бородавок с помощью блеомицина не выявил достоверной разницы между препаратом и плацебо [19]. С другой стороны, данные ретроспективных исследований свидетельствуют о высокой эффективности применения блеомицина для лечения подошвенных бородавок 88% [68]. Результат удаления рефрактерных бородавок вне зависимости от их расположения в одном из рандомизированном исследовании составил 82% по сравнению с 35% результатом в контрольной группе [69].

При сравнении эффективности лечения 0,25%, 0,5% и 1% раствором блеомицина достоверной разницы не найдено [17]. С другой стороны, модификации в технике введения препарата рассматриваются как фактор, позволяющий улучшить результаты терапии пациентов, как с обычными, так и с мозаичными бородавками стопы. В одной из работ эффект лечения обычных бородавок достигал 92%, что объяснялось увеличением числа инъекций до 40 в зону поражения площадью 5 мм2 [70]. Изменение методики введения блеомицина в мозаичные бородавки, разработанное Sollitto и Pizzano [71], увеличило положительные результаты этой группы больных с 32,2 до 65,4%. Авторы использовали 0,1% раствор с концентрацией 1 ME\мл, вводимый непосредственно в бородавку под углом 25-35o через 25G иглу. Объем вводимого препарата составлял 0,5-1 мл на одну точку инъекции. Обычно инъекция проводилась однократно или повторялась 1-2 раза через 2 недели в 17% случаев. Для сохранения объема повреждения, позволяющего ввести достаточное количество препарата, абразия бородавки перед инъекцией не проводилась.

Недостатки метода. В процессе лечения образуется некрозный струп. К побочным эффектам относится выраженная болезненность инъекции [72], что делает необходимым использование местного анестетика, повреждение ногтевой пластинки, возможность образования рубца и относительно дорогую стоимость препарата [73]. Противопоказан при беременности.

Вывод. Инъекции блеомицина могут быть эффективным методом лечения рефрактерных подошвенных бородавок и, возможно, мозаичных форм.

4.2. Фторурацил

Фторурацил (5-флюороурацил или 5-FU) – цитостатический препарат, подавляющий синтез ДНК в клетках эпителия. С целью лечения бородавок препарат применяется как наружно, так и путем инъекции в область поражения.

Наружное применение

В исследовании, сравнивающем эффективность терапии мозаичных бородавок стопы наружным 2% и 5% растворами фторурацила и плацебо, разница между 3 группами была незначимой [74]. Другое рандомизированное исследование эффективности наружной терапии подошвенных бородавок 5% фторурацилом под окклюзионым материалом показало их удаление в 85% случаях, оцененное в срок 6 месяцев, а в группе получивших только окклюзионное лечение – 10% [75], что соответствует отношению эффектов 8,5 (2,25-32,06 для CI = 95%). По мнению авторов, окклюзия и механическое удаление гиперкератоза перед процедурой и нанесение препарата 2 раза в день являются факторами, увеличивающими эффективность метода. Еще одним способом увеличения эффективности наружной терапии фторурацилом может рассматриваться его применение после кератолитической терапии с помощью СК [16]. Однако по данным исследований, проведенных без учета локализации бородавок, разница между эффектом от нанесения 5% фторурацила и при его сочетании с СК оказалась незначительной (45% и 46% соответственно) [76].

Готовыми формами выпуска являются 5% мазь и комбинированный препарат Веррумал, содержащий фторурацил и салициловую кислоту в виде раствора для наружного применения. В случае использования препарата в домашних условиях, рекомендуется перед каждым нанесением, механически снимать верхний слой кератоза, например с помощью пемзы. Побочные реакции в случае наружного применения фторурацила включают возможность онихолизиса при нанесении в околоногтевой области и появления дерматита при сочетании с СК [17]. Противопоказан при беременности.

            Вывод. Эффективное средство для лечения подошвенных бородавок. Относительное неудобство метода (двухразовое нанесение) может ограничивать его широкое применение.

            Инъекция в область поражения

Анализ эффективности инъекции 5% раствора фторурацила непосредственно в бородавку вне зависимости от локализации, проведенный в системном обзоре [19], показывает превосходства перед плацебо 1,83 (1,09- 3,08) [77]. С целью увеличения эффективности и уменьшения болевых ощущений авторы другого, не вошедшего в обзор исследования [78], изучали инъекции смеси, состоящей из растворов фторурацила, лидокаина и эпинефрина, вводимой в основание бородавки до 4 раз. По их результатам, отношение терапевтического эффекта к плацебо было 2,41 (p = 0,01) вне зависимости от локализации бородавок. При оценке результатов лечения пациентов только c подошвенными бородавками отношение составило 3,44 (p = 0,001). Данных исследований, свидетельствующих о преимуществе данной методики перед наружным способом применения, в литературе не найдено.

К побочным эффектам методики относится эритема и отек в месте инъекции, возможность гиперпигментации и случаи образование язвы и рубца [78].

Вывод. По имеющимся данным инъекционный способ введения не является эффективнее наружного способа применения. Возможность появления серьезных осложнений не позволяет рекомендовать его для лечения подошвенных бородавок.

5. Народная медицина

            Существует огромное количество народных рецептов удаления бородавок (Конев). Применение некоторых рецептов может быть теоретически объяснено их противовирусным (чеснок, чистотел, молочай) [79], дубящем (нашатырь) действии или способностью размягчать кератин в роговом слое эпидермиса (морская соль, чистотел, уксусная кислота). С другой стороны, лечение бородавок с помощью закапывания разрезанного пополам картофельного клубня или завязывания узелков на веревке сложно объяснить логически, но именно такого рода рецепты можно встретить в разных частях света [80]. Несколько экзотических советов Американской народной медицины XIX века с юмором отражены в произведении Марка Твена «Приключение Тома Сойера» [81]. И хоть лечение с помощью мертвой кошки, предложенное Гекльберри Финном, сейчас уже не используется, но совет приложить лягушку можно прочесть и в современной популярной литературе [82].

В научной же литературе, как правило, изучается действие лечебных средств растительного происхождения. Так, исследование приема трав из китайской народной медицины показало больший эффект, чем электрокоагуляция [83], а местные аппликации с растением туя оказались значительно эффективней плацебо [84]. Однако большое количество рецептур и способов применения не дает возможности сделать однозначный вывод о целесообразности применения данных средств в клинической практике.

Рекомендации по выбору методов лечения

Единичные подошвенные бородавки

По данным исследований, наиболее доказанным является кератолитическое лечение помощью салициловой кислоты, что делает его методом первого выбора (RR к плацебо 1,54). К методам второго выбора можно отнести наружное применение блеомицина (RR к плацебо 8,5), локальную гипертермию (RR к плацебо 4,67) и криотерапию (RR к обычной криотерапии 2,06). При невозможности осуществления этих методов средством выбора для детей является применение адгезивной ленты.

Резистентные бородавки

Бородавки, резистентные к лечению, и случаи рецидива представляют значительную трудность для выбора тактики лечения. Так по данным Ciconte [15] 58,5% опрошенных, прошедших курс лечения, отметили его безуспешность. С целью увеличения эффективности лечения и преодоления резистентности может быть рассмотрено несколько возможных вариантов.

1. Увеличение продолжительности курса лечения.

Увеличение количества сеансов криотерапии, проводимой от 3 до 6 месяцев, не привело к значительному улучшению результатов лечения [37]. С другой стороны, повторные инъекции блеомицина [70] и фототерапии (Fabbrochini) позволяют увеличить количество положительных результатов.

2. Увеличение концентрации или времени воздействия.

Сведений, свидетельствующих о достоверном увеличении эффективности применения салициловой кислоты, сенсибилизаторов или инъекции блеомицина при повышении их концентрации, нет. Данные системного обзора [19] свидетельствуют о значимом увеличении эффекта при применении агрессивной криотерапии по сравнению с обычной методикой, однако при этом увеличивается вероятность появления побочных эффектов.

            3. Комбинированная терапия.

            Увеличение эффективности наружных средств достигается за счет предварительного механического удаления рогового слоя эпидермиса [46, 75] или использования окклюзии места нанесения препарата [23, 75]. Перспективным может оказаться сочетание местной терапии с иммуностимулирующими средствами, такими как интерферон, циметидин или с гипертермией [38]. Продолжение курса сопутствующей терапии после видимого результата удаления бородавки может оказаться фактором, снижающим вероятность рецидива.

К методам лечения резистентных бородавок относятся: агрессивная криотерапия (высокий уровень доказанности), фототерапия, лазерная терапия, сенсибилизация (DNCB, DPCB) (средний уровень доказанности), инъекция блеомицина и электрокоагуляция (низкий уровень доказанности).

Мозаичные бородавки

Мозаичные поражения являются более резистентными к лечению по сравнению с единичными бородавками [2]. Например, в случае большой площади поражения применение физических методов деструкции требует большего времени заживления. Нанесение местных химиопрепаратов имеет несколько ограничений. Так, мозаичные бородавки в 77% случаях сочетаются с гипергидрозом стоп [71], что может приводить к разведению наносимого препарата или его деактивации. Попытка аппликации концентрированной 40% салициловой кислоты вместо часто используемой комбинации 10% салициловой и 10% молочной кислоты не показала преимуществ в лечении мозаичных повреждений [74]. Более того при нанесении химиопрепарата на большую площадь поражения возможно увеличение как местных побочных эффектов, так и системного действия препаратов. Так, например, для 10% салициловой мази рекомендуемая площадь нанесения не должна превышать 4 см2.

Небольшое количество работ, изучающих методы лечения мозаичных бородавок не позволяет составить однозначные рекомендации к их применению. Потенциально успешным может являться инъекция блеомицина [71]. В нескольких работах отмечаются случаи успешного лечения мозаичных бородавок при использовании местного цитостатического или иммуномодулирующего препарата с салициловой кислотой, например в сочетании 0,5 или 5% фторурацила с 40% СК [76] или 5% имиквимода с 40% СК [85]. Применение растворов альдегидов, несмотря на то, что они давно используются в клинической практике, по литературным данным не находит достоверного подтверждения.

Связь между нарушением в иммунологическом статусе и диссеминацией вирусного поражения подтверждается данными об увеличении средней площади поражения у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита по сравнению с пациентами без этого заболевания [86]. Возможно, схема ведения пациентов с мозаичными бородавками должна включать в себя иммунологическое обследование и последующую сопутствующую терапию. Однако обсуждение вопросов лечения пациентов с иммунодефицитными состояниями выходит за пределы настоящей статьи.

Список литературы

1. Wolff K., Johnson R.A. Fitzpatrick’s color atlas and synopsis of clinical dermatology. Sixth edition. Medical, 2009: 771-776

2. Sterling J.C. Virus infection. In: Rook’s textbook of dermatology. Vol. 1, 8^th edition. Blackwell Publishing, 2010. Chapter 6: 33.37-33.54

3. Hengge U.R. (2004) Papillomvirus-erkrankungen. Hautarzt; 55:841-854

4. Kilkenny M., Marks R. (1996) The descriptive epidemiology of warts in the community. Australasian journal of dermatology; 37:80-86

5. Johnson M.L., Roberts J. (1978) Skin conditions and related need for medical care among persons 1-74 years. US Department of Health Education and Welfare Publication; 1660:1–26

6. Беляева Т.Л. (1990) Частота распространения бородавок. Вестник дерматологии и венерологии; 2:55–58.

7. Johnson LW. (1995) Communal showers and the risk of plantar warts. Journal of Family Practitioners; 40:136–138.

8. Williams H.C., Pottier A., Strachan D. (1993) The descriptive epidemiology of warts in British schoolchildren. British journal of dermatology;128:504-511.

9. Kilkenny M., Merlin K., Young R., Marks R.(1998) The prevalence of common skin conditions in Australian school students, 1: common, plane and plantar viral warts. British journal of dermatology;138:840-845.

10. Асламазян Л.К. (2007) Обоснование методов лечения и профилактики рецидивов папилломавирусной инфекции кожи у детей. Автореферат дис.к.м.н.

11. McCarthy D.J. (1986) Therapeutic considerations in the treatment of pedal verrucae. Clinics in podiatric medicine and surgery; 3(3):433-448

12. Rubben A. (2011) Clinical algorithm of cutaneous extragenital wart treatment. Hautarzt; 62(1):6-16

13. Gibbs S. (2008) Evidence based dermatology 2^nd edition, Blackwell publishing. Chapter 35, Local treatment for cutaneuos warts 347-353

14. Ordoukhanian E., Lane A.T. (1997) Warts and molluscum contagiosum: beware of treatments worse than the disease. Postgraduate medicine. Feb;101(2):223-235

15. Ciconte A., Campbell J., Tabrizi S., Garland S., Marks R. (2003) Warts are not merely blemishes on the skin: a study of the morbidity associated with having viral cutaneous warts. Australasian Journal of Dermatology, (44):169–173.

16. Berman B., Weinstein A. (2000) Treatment of warts. Dermatologic therapy; 13: 290-304

17. Gibbs S., Harvey I. Topical treatments for cutaneous warts. In: Cochrane Library, Issue2, 2008, Chichester, UK

18. Loo S.K., Tang W.Y. (2008) Warts (non-genital). Clinical evidence. 2009: 1710. Published online 2009 Sep. 24.

19. Kwok C.S., Holland R., Gibbs S. (2011) Efficacy of topical treatments for cutaneous warts: a meta-analysis and pooled analysis of randomized controlled trials. British journal of dermatology; 165:233-246

20. Khaled A., Ben Romdhane S., Kharfi M., Zeglaoui F., Fazaa B., Kamoun M.R. (2009) Assessment of cryotherapy by liquid nitrogen in the treatment of hand and feetwarts. Tunisie Medicale. 87(10):690-692

21. Fabbrocini G., Di Costanzo M.P., Riccardo A.M., Quarto M., Colasanti A., Roberti G., et al. (2001) Photodynamic therapy with topical delta-aminolaevulinic acid for the treatment of plantar warts. Journal of Photochemistry and Photobiology, 61:30–4

22. Steele K., Shirodaria P., O’Hare M.,.Merrett J.D., Irwin W.G., Simpson D.I., Pfister H. (1988) Monochloroacetic acid and 60% salicylic acid as a treatment for simple plantar warts: effectiveness and mode of action. British Journal of Dermatology;118(4):537–543.

23. Veien N.K., Madsen S.M., Avrach W., Hammershoy O., Lindskov R., Niordson A-MMSD.(1991) The treatment of plantar warts with a keratolytic agent and occlusion. Journal of Dermatological Treatment;2:59–61

24. Parton A.M., Sommerville R.G. (1994) The treatment of plantar verrucae by triggering cell-mediated immunity. British Journal of Podiatric Medicine;131:883–886

25. Юцковский А.Д., Черных С.В. (2002) Кератолитические препараты в наружной терапии некоторых дерматозов и онихомикоза. Вестник дерматологии и венерологии; N 6: 37-38

26. Jennings M.B., Ricketti J., Guadara J., Nach W., Goodwin S. (2006) Treatment for simple plantfr verrucae. Monochloracetic acid and 10%formaldehyde versus 10% formaldehyde alone. Journal of the American Podiatric Medical Association; 96(1): 53-58

27. Anderson I., Shirrefes E. (1963) The treatment of plantar warts. British journal of dermatology; 75:29-32

28. Hirose R., Hori M., Shukuwa T., Udonono M., Yamada M., Koide T., et al. (1994) Topical treatment of resistant warts with glutaraldehyde. Journal of Dermatology;21:248–53

29. Bunney MH, Nolan MW, Williams DA.(1976) An assessment of methods of treating viral warts by comparative treatment trials based on a standard design. British Journal of Dermatology; 94(6):667–79.

30. Skinner, S.L., Marks, J.G. (1998) Allergic contact dermatitis to preservatives in topical medicaments. American journal of contact dermatitis. 9: 199

31. Архапчев Ю.П., Ноздрин В.И., Поляченко Л.Н., Осипов А.С., Улогов В.О. (2003). Влияние спиртов на стабильность феноза и m-крезола в препарате «Веррукацид». Фармация; N 3: 25-27

32. Gibson J.R., Harvey S.G., Barth J., Darley C.R., Reshad H., Burke C.A. (1984) A comparison of acyclovir cream versus placebo cream versus liquid nitrogen in the treatment of viral plantar warts. Dermatologica; 168(4):178–181.

33. Bruggink S.C., Gussekloo J., Zaaijer K., Assendelft W.J.J., Berger M.Y., Koes B.W., et al. (2008) Warts: cryotherapy, salicylic acid or expectantly awaiting? A randomised controlled trial. Journal Invesigation in Dermatology; 128:136

34. Cockayne S., Hewitt C., Hicks K., Jayakody S., Kang’ombe A.R., Stamuli E., et al. (2011) Cryotherapy versus salicylic acid for the treatment of plantar warts (verrucae): a randomised controlled trial. British medical journal. Jun 7;342:d3271.

35. Gurpta A.K., Koren G., Shear N.H. (1998) A double blind randomized placebo controlled trial of eutectic lidocaine/ prilocaine cream 5% (EMLA) for analgesia prior to cryoterapy of warts in children and adults. Pediatric dermatology, 15: 129-133.

36. Sonnex T.S. Camp R.D.R. (1988) The treatment of recalcitrant viral warts with high dose cryosurgery under local anaesthesia. British Journal of Dermatology; Vol. 119, issue S33:38–39.

37. Berth-Jones J., Hutchinson P.E. (1992) Modern treatment of warts: cure rates at 3 and 6 months. British Journal of Dermatology;127(3):262–265.

38. El-Tonsy M.H., Anbar T.E., El-Domyati M., Barakat M. (1999) Density of viral particles in pre and post Nd: YAG laser hyperthermia therapy and cryotherapy in plantar warts. International Journal of Dermatology. 38(5):393-8

39. Li X.D., Gao X.H., Hong Y.X., Liu Y.B., Zhu L.L., Wang Y.K., Wang X.Q. (2010) Effects of local hyperthermia on maturation of Langerhans cells in HPV-infected skin. Chinese Journal of Experimental & Clinical Virology; 24(2):122-4

40. Huo W., Gao X.H., Sun X.P., Qi R.Q., Hong Y., Mchepange U.O. et al. (2010) Local hyperthermia at 44 degrees C for the treatment of plantar warts: a randomized, patient-blinded, placebo-controlled trial. Journal of Infectious Diseases; 201(8):1169-72

41. Calzavara-Pinton PG. (1995) Repetitive photodynamic therapy with topical delta-aminolaevulinic acid as an appropriate approach to the routine treatment of superficial non-melanoma skin tumours. Journal of photochemistry and photobiology. 29(1):53-7

42. Stender I.M., Lock-Anderson J., Wulf H.C. (1999) Recalcitrant hand and foot warts successfully treated with photodynamic therapy with topical 5-aminolaevulanic acid: a pilot study. Clinical and Experimental Dermatology; 24:154–159

43. Schroeter C.A., Pleunis J., van Nispen tot Pannerden C., Reineke T., Neumann H.A.M. (2005) Photodynamic Therapy: New Treatment for Therapy-Resistant Plantar Warts. Dermatologic surgery; 31(1): 71-75

44. Ibbotson S.H. (2011) Adverse effects of topical photodynamic therapy. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine, 27(3): 116-130

45. Hruza G.J. (2002) Laser treatment of epidermal and dermal lesions. Dermatologic Clinics 20: 147-164

46. Passeron T., Sebban K., Mantoux F., Fontas E., Lacour J.P., Ortonne J.P. (2007) [595 nm pulse dye laser therapy for viral warts: a single-blind randomized comparative study versus placebo]. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. Feb;134(2):135-139.

47. Park H.S., Choi W.S.(2008) Pulsed dye laser treatment for viral warts: A study of 120 patients. Journal of dermatology, 35: 491-498

48. Sloan, K., Haberman, H., Lynde, C.W. (1998) Carbon dioxide laser treatment of resistant verrucae vulgaris: retrospective analysis. Journal cutaneous medicine and surgery. 2:142-145

49. Назаренко В. (1996) Лечение рекальцитратных бородавок с помощью импульсного лазера на красителях эффективно. Русский медицинский журнал. т. 4, № 7

50. Akarsu S., Ilknur T., Demirtasoglu M., Ozkan S. (2006) Verruca vulgaris: pulsed dye laser therapy compared with salicylic acid + pulsed dye laser therapy. Journal European academy of dermatology and venerology, 20: 936-940

51. Василенко Т.И., Быстрицкая Е.А., Чернакова Н.Н. (2003) Опыт применения цикактива и фукорцина после деструкции вульгарных бородавок лазером. Вестник последипломного медицинского образования; N 3: 60-61

52. De-Haen M., Spigt M.M., van Uden C.J.T., van Neer P., Feron F.J.M., Knottnerus A. () Efficacy of duct tape vs placebo in the treatment of verruca vulgaris (warts) in primary school children. Archives of paediatric and adolescent medicine; 160: 1121-1125

53. Wenner R., Askari S.K., Cham P.M.N., Kedrowski D.A., Liu A., Warshaw E.M. (2007) Duct tape for treatment of common warts in adults. A double-blind randomized trial. Archives of dermatology; 143: 309-313

54. Davidson M.R., Schuler B.S. (1976) Skin curette and the treatment of plantar verruca. Journal of the American Podiatric Medical Association; 66(5):331-6

55. Habif T.P. (1996) Dermatologic surgical procedures. In: Clinical dermatology. St. Louis: Mosby, 808-830

56. Robinson C. (2009) Cutaneous surgery. Reconsidering electrosurgery. Journal of the American Podiatric Medical Association, 99(4): 353-358

57. Lelliott P.E., Robinson C. (1999) A retrospective study to evaluate verruca regrowth following electrosurgery. British journal of podiatry; 2:84

58. Dasher D.A., Burkhart C.N., Morrell D.S. (2009) Immunotherapy for childhood warts. Pediatric annals; 38(7): 373-379

59. Rosado-Cancino MA, Ruiz-Maldonado R, Tamayo L, Laterza AM. (1989) Treatment of multiple and stubborn warts in children with 1-chloro-2,4-dinitrobenzene (DNCB) and placebo. Dermatology Review Mexico;33:245–252

60. Shah K.C., Patel R.M., Umrigar D.D. (1991) Dinitrochlorobenzene treatment of vurrucae plana. Journal of Dermatology;18:639–42

61. Lee S., Cho C.K., Kim J.G., Chun S.I.(1984) Therapeutic effect of dinitrochlorobenzene (DNCB) on verruca plana and verruca vulgaris. International journal of dermatology; 23(9):624-626

62. Vance J.C., Bart B.J., Hansen R.C., Reichman R.C., McEwen C., Hatch KD, et al. (1986) Intralesional recombinant alpha-2 interferon for the treatment of patients with condyloma acuminatum or verruca plantaris. Archives of Dermatology;122(3):272–277.

63. Aksakal, A B. Ozden, M G. Atahan, C. Onder, M. (2009) Successful treatment of verruca plantaris with a single sublesional injection of interferon-alpha2a. Clinical and experimental dermatology, 34(1):16-19

64. Mullen B.R., Guiliana J.V , Nesheiwat F. (2005) Cimetidine as a first-line therapy for pedal verruca: eight-year retrospective analysis. Journal of the American Podiatric Medical Association; 95(3): 229-234

65. Kharfi M., Chtourou O., Kamoun F., Mokhtar I., Fazaa B., Ben Salem M. et al. (2002) Cimetidine therapy for multiple warts in children. La Tunisie medicale; 80(4):214-216. Abstract

66. Choi Y.S., Hann S.K., Park Y.K. (1993) The effect of cimetidine on verruca plana juvenilis: clinical trials in six patients. The journal of dermatology; 20(8): 497-500

67. Orlow S., Paller A. (1993) Cimetidine therapy for multiple viral warts in children. Journal of the American academy of dermatology; 28: 794-796

68. Shumack, P.J., Haddock, M.J. (1979). Bleomycin: an effective treatment for warts. Australian journal of dermatology. 20: 41-43

69. Rossi E., Soto J.H., Battan J., Villalba L. (1981) Intralesional bleomycin in verruca vulgaris. Double-blind study. Dermatology Review Mexico, 25:158–65

70. Shelley, W.B., Shelley, D.E. (1991) Intralesional bleomycin sulphate therapy for warts: a novel bifurcated needle puncture technique. Archives of dermatology, 127:234-236

71. Sollitto RJ, Pizzano DM. (1996) Bleomycin sulfate in the treatment of mosaic plantar verrucae: a follow up study. Journal of Foot and Ankle Surgery, 35:169–172.

72. Hayes M.E., O’Keefe E.J. (1986) Reduced dose of bleomycin in the treatment of recalcitrant warts. Journal of the American Academy of Dermatology, 15(n.5 Pt.1):1002–6

73. Baceliery R., Johnson S.M. (2005) Cutaneous warts: an evidence-based approach to therapy. American family physician; 72(4): 647-652

74. Bunney MH. (1973) The treatment of plantar warts with 5-fluorouracil. British Journal of Dermatology; 89:96–97.

75. Salk R.S., Grogan K.A., Chang T.J. (2006) Topical 5% 5-fluorouracil cream in the treatment of plantar warts: a prospective, randomized, and controlled clinical study. Journal of drugs in dermatology; 5(5): 418-425

76. Young S., Cohen G.E. (2005) Treatment of verruca plantaris with a combination of topical fluorouracil and salicylic acid. Journal of the American Podiatric Medical Association; 95(4):366-369

77. Yazdanfar A., Farshchian M., Fereydoonnejad M., Farshchian M. (2008) Treatment of common warts with an intralesional mixture of 5-fluorouracil, lidocaine, and epinephrine: a prospective placebo-controlled, double-blind randomized trial. Dermatologic surgery; 34(5):656-659

78. Iscimen A., Aydemir E.H., Goksugur N., Engin B. (2004) Intralesional 5-fluorouracil, lidocaine and epinephrine mixture for treatment of verrucae: a prospective placebo-controlled, single blind randomized study. Journal of the European academy of dermatology and venereology; 18(4):455-458

79. Wang Y.B, Ji P., Wang H.B., Qin G.W. (2010) Diterpenoids from Euphorbia esula. Chinese Journal of Natural Medicines; 8(2): 94-96

80. Burns D.A. (1992) “Warts and all” – the history and folklore of warts: a review. Journal of the Royal Society of Medicine; Vol.85: 37-40

81. Твен М. Похождения Тома Сойера. Похождения Гекльберри Финна. Пер. Энгельгард М. Logos, 1997, 832с.

82. Конев А.Ф, Конева Л.С. (1999) Современная энциклопедия народной медицины. Практическое пособие. Современный литератор, Минск. с. 488-490

83. Zhang X. (1999) Soakage with Chinese traditional medical liquid in the treatment of 89 plentiful plantar warts. Chinese Journal of Dermatology and Venereology;13(5):296

84. Khan M.T., Cerio R.,.Watt R., Khan M.T. (1999) A double-blind placebo study of topical thuja occidentalis on verruca pedis in children and adults.  Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology;12:S251-2 (P-388)

85. Tucker S.B., Ali A., Ransdell B.L. (2003) Plantar wart treatment with combination imiquimod and salicylic acid pads. Journal of Drugs in Dermatology; 2(2):124–126

86. Whitaker J.M., Gaggero G.L., Loveland L., Segura L., Barbosa P. (2001) Plantar verrucae in patients with human immunodeficiency virus. Clinical presentation and treatment response. Journal of the American Podiatric Medical Association; 91(2):79-84